在过去的几十年中，肥胖研究突飞猛进，逐渐阐明了其复杂的病理生理。作为一种疾病，肥胖在西方国家日益流行，同时也是引发心血管疾病和癌症重要的危险因素。目前对其仍没有一个很好的预防和治疗方法，依旧依赖于改变生活方式、饮食习惯和加强锻炼，短期和长期效果都存在较大局限。由于安全问题，利莫那班和西布曲明等减肥药从市场撤出，如，大大减少了能选择的药物，在一定程度上也影响了肥胖的治疗。直到13年后，西布曲明才获批使用，紧接着2个月内FDA批准了两个新药，氯卡色林和苯丁胺和托吡酯组合，但在欧洲仍仅将奥利司他作为唯一的减肥药物。

为此，Bruno Halpern和Alfredo Halpern对奥利司他和氯卡色林的安全性做了进一步的审核，并讨论了安全问题对新药发展和审批的阻碍。原文发表于：Expert Opin. Drug Saf. (2014) 14(2)

奥利司他

作用机制与减肥效果

在美国，奥利司他是唯一一种可以长期用于肥胖治疗的药物，且是欧洲唯一批准的减肥药。奥利司他由真菌微生物链霉菌产生，是泥泊司它汀氢化后得到的一种合成物。它可部分抑制胃脂肪酶、胰脂肪酶和羧基酯脂肪酶，即水解膳食中的甘油三酯脂肪酸和单酸甘油酯，再由胃肠（GI）道粘膜细胞进行吸收。奥利司他主要功效是帮助减肥者降低热量的摄入，可减少30%摄入脂肪的吸收，对减肥具有积极的效果。另外，研究还表明，奥利司他能够改善患者的血压和血糖控制。

奥利司他副作用

当剂量高达800mg/d（远高于正常剂量360毫克/天），身体就无法吸收奥利司他。因此，其副作用主要是胃肠道疾病，包括腹泻、胀气、排便急迫感和失禁。适当地降低脂肪摄入，可缓解这些症状。

与吸收不良相关的奥利司他长期安全性问题

由于奥利司他存在无法吸收的问题，所以安全问题主要集中在胃肠道。它可以减少脂肪的吸收，但也可导致其它营养物质的吸收不良，如脂溶性维生素（如维生素A、D、E和K）和矿物质（如钙）吸收不良。其中，维生素K的吸收不良可能会导致与抗凝血药物有关的问题，钙吸收不良，可能会导致骨质改变。此外，临床显示奥利司他在导致脂肪吸收不良的情况下，也会干扰其他药物的吸收（如华法林）。

奥利司他是否导致肝受损？

2009年，美国食品药品管理局（FDA）在审查完1998年至2008年的32个病例后，发布了一个关于奥利司他对肝脏的安全性警报，但后续分析发现两者之间无显著关系。道格拉斯等人对英国近10万个病例的临床表现进行荟萃分析，发现在奥利司他使用前和使用后肝损伤程度均有所增加。这一不寻常的发现，使得研究人员推测，导致肝受损的可能原因是患者在积极寻找减肥方法的同时导致健康发生状况，而不是任何特别的治疗。因此，目前还没有证据明确表明，奥利司他与肝功能的改变或急性肝衰竭有关。

奥利司他是否会引发肿瘤？

由于奥利司他在结肠中不会出现脂肪吸收不良的情况，因此，有人推测奥利司他在增加粪便中甘油二酯含量的同时，脂肪可能会刺激肠粘膜，增加蛋白激酶-C的转导，从而导致上皮细胞增殖，并出现癌症前期细胞。另一个假设是，奥利司他治疗增加胆汁分泌可能会对结肠上皮细胞产生胞毒性。流行病学数据也显示结肠癌与膳食脂肪的消耗有关。但FDA认为此前的一些研究结果并不能充分证明奥利司他与结肠癌的发生有关。甚至，有趣的是，癌症研究新证据指出，奥利司他是治疗癌症潜在的药物。

奥利司他的其他安全问题

其他安全问题包括肌病、高血压、血管炎、阴道炎和抑郁，但这些副作用十分罕见。

氯卡色林

作用机制与减肥效果

氯卡色林是一种选择性血清素受体（5-HT2C）激动剂。在此之前，血清素能药物已用于肥胖的治疗。血清素的刺激可激活了抑制食欲的阿黑皮素原系统，减少热量摄入，并通过二阶效应增加代谢，如TRH，CRH和MC4R。血清素的受体较多，其中存在于下丘脑的受体5HT2-C可产生饱腹感。在对比研究中可为发现，氯卡色林具有明显的减肥效果，且可降低血压，但显著性较差。另外，还可降低血糖、甘油三酯、总胆固醇、纤维蛋白原和高敏C-反应蛋白。

氯卡色林的主要副作用

作为一种新药，氯卡色林的副作用知识均来自于临床试验。在最初的BLOOM试验中主要的副作用为呼吸道感染、头痛、头晕、鼻咽炎和恶心，并且治疗1年后的头痛和眩晕并未得到明显减轻。大多数症状为轻度到中度之间，在后续治疗中可自发解决。在BLOOM-DM试验中，低糖症是一种最为常见的副作用。但这并不是药物直接影响所致，而是由于体重减轻导致胰岛素抵抗下降所致。对此，应重新且更频繁地评估糖尿病患者中的减肥计划。

血清素综合征的症状以及与其他中枢神经系统药物的相互作用

血清素综合征十分罕见，且潜在严重的药物并发症。它常出现在高剂量的一种特定药物或两种或多种药物的相互作用时，通过突触血清素的增加或血清素受体激动剂而发生作用。作为一种临床诊断，其具有焦虑、迷失方向、烦躁不安、情绪激动、甚至谵妄的精神状态，并会出现心动过速、高血压、瞳孔放大、呕吐、腹泻，甚至是发热，这些自主表现。另外，在临床检查中，深腱、巴彬斯基征反射亢进、肌阵挛、皮肤潮红和出汗也十分为常见。当患者出现震颤、寒战、意识模糊状态、神志不清及多汗症状时，临床医生应引起重视，因为血清素过量是一个连续事件，轻度震颤为第一信号，血清素综合征才是最终表现。在使用氯卡色林时，应谨慎使用五羟色胺摄取抑制剂或混合羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂。

患瓣膜病风险

瓣膜病是长期使用氯卡色林的主要问题之一。通过研究发现，所有数据皆表明氯卡色林是一种能安全治疗瓣膜病的药物。但若要上市使用，还需进行长时间的分析。

心血管安全性

由于心血管疾病试验需较长时间，因此，目前针对氯卡色林是否会引发心血管风险的临床试验正在进行中，结论尚未确定。

氯卡色林是否会引发肿瘤？

由于绿卡色林增加致癌风险的动物实验中，使用的是高剂量（远超于治疗）的氯卡色林，所以绿卡色林是否会致癌还需进一步的临床研究进行确认。另外，直到目前研究才证实，该药物仅有一小部分会进入中枢神经系统。