班廷奖（Banting Medal）是美国糖尿病学会（ADA）最高奖项，颁发给长期致力于糖尿病治疗和预防的杰出科学家。2016年ADA班廷奖颁给了来自贝斯以色列女执事医学中心的Barbara B. Kahn教授，获奖演说于当地时间6月12日上午在本届年会震撼上映。

演说伊始，Kahn教授首先对她人生中的两位导师表达了无限感激。一位是带领她迈入基础研究殿堂并耐心栽培、帮助她从一位医生蜕变为医生科学家的Sam Cushman教授；另一位是Jeff Flier教授，他对科学发现的热爱以及宽广的思路为Kahn教授树立了良好榜样，并多年来鼎力支持她的科研事业。

“肥胖与糖尿病之间有何关联？”Kahn教授的传奇科研故事就从这个看似简单却历经数十年仍未完全解答的问题开始。

白色脂肪组织能够调节全身代谢，影响胰岛素敏感性、胰岛素分泌、食物摄取和能量消耗，以及体重。葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）是主要的胰岛素敏感性葡萄糖转运体。Kahn教授的前期研究发现，在人类和啮齿动物中，肥胖和糖尿病发生后，GLUT4在脂肪组织中表达下降，在肌肉组织中无变化。Kahn教授称，这一发现“令人惊奇”，因为脂肪组织只转运很少量葡萄糖，而肌肉在胰岛素存在时会大量转运葡萄糖。GLUT4取得“开门红”，一系列研究陆续开花结果。

1992年，Kahn教授团队Peter Shepherd博士有了令人惊喜的发现——在脂肪组织中选择性过表达GLUT4，可降低空腹血糖和改善全身葡萄糖耐受性！此后，团队成员又采用Cre－loxP技术对小鼠进行GLUT4特异性敲除后，小鼠发生肥胖、全身胰岛素抵抗，并继发肌肉和肝脏胰岛素抵抗，糖尿病发生风险增加。这一发现于2001年发表在《自然》（Nature）杂志。随后，她们又在人体试验中发现，脂肪组织中GLUT4蛋白水平下降是2型糖尿病的早期标志物。至此，GLUT4正式与人类2型糖尿病发生结下不解之缘。

Kahn教授团队对GLUT4的探索远没有结束。GLUT4是否对全身胰岛素敏感性产生影响？答案是肯定的。之后，她们又开始了对瘦素（leptin，一种由脂肪细胞分泌，可调节食物摄入和体重的激素）的研究。结果显示，在肌肉和脂肪细胞中，瘦素可刺激信号传导而不是葡萄糖转运。作为细胞的“能量计”，AMPK是否能调节全身能量平衡？在肌肉中，瘦素是通过刺激AMPK而调节脂肪酸氧化吗？AMPK是否也能介导瘦素对食物摄入和体重的影响？之后的试验让这些假说变为现实，并为“脂肪细胞来源的分子可以调节基础细胞通路，对身体整体产生强大的调节作用”这一观点提供了有力证据。

那么，在全身胰岛素敏感性调节方面，是什么分子介导了脂肪细胞中葡萄糖转运的变化？随着研究继续深入，终于，血清视网醇结合蛋白4（RBP4）与胰岛素抵抗和2型糖尿病的相关性浮出水面。人体试验证实，在2型糖尿病出现症状前，RBP4在一些存在胰岛素抵抗的人群中会升高。动物实验提示，降低RBP4可能是减轻胰岛素抵抗和预防、治疗糖尿病的有效手段。2007年一项中国研究证实，RBP4升高与代谢综合征相关。之后的基因学研究提示，白色脂肪组织中升高的RBP4可通过TOLL样受体介导炎症反应，导致人体发生胰岛素抵抗，并与脂肪组织和血清中炎症因子的升高高度相关。

脂肪细胞是如何感知葡萄糖的？可能机制是，关键分子GLUT将葡萄糖转运至脂肪细胞，通过应答元件结合蛋白（ChREBP）转化为脂肪酸，继而增加全身胰岛素敏感性。随着研究不断深入，一种由多种脂肪酸和羟基脂肪酸复合物组成的神奇新型脂质分子FAHFAs被发现，人们对脂肪与胰岛素敏感性、糖尿病发生和治疗的了解向前迈了一大步。

正如在演说开始前ADA医学与科学主席所评价：Kahn教授的多项研究成果为人们了解肥胖和糖尿病的分子发病机制提供了重要证据，证实了肥胖是2型糖尿病发生的主要危险因素。尤其值得一提的是，她是证实脂肪细胞能与其他组织“对话”，从而调节胰岛素敏感性的先驱，为治疗肥胖和糖尿病开创了新方法。